这里人口众多,物产丰富,而且其中还有一个虎踞龙盘的历史名城建康(南京)。于是朱元璋立即发兵,由采石矶偷渡长江。攻下南京后,又继续向南进攻。用四年时间,一直打到浙江的金华、衢州。此后朱元璋在南方就一直和其他汉人武装打,再也没有打过蒙古人。元朝在黄河以南的军队大部分被灭于其他起义军之手,朱元璋所部消灭元朝军队最少。这期间,刘福通领导的红巾军大举北伐,分四路向元朝进攻。他自己在中路,打下了河南全部,并迁都于开封。北路沿山西一直打到元朝的大都。
东路打下了山东。西路一直打到陕西凤翔。一时间,红巾军号称百万,几乎掀翻元朝。本来,按照刘福通的力量,完全有可能彻底推翻元朝。但刘福通的战略出现大的失误,他没有集中兵力猛攻北京,却是兵分四路,四面出击。结果是分散了自己的力量,让元军得以各个击破。再者,元朝出了一个奇人察罕贴木尔。此人出身布衣,却精通军事。
在短短十年间,他依靠自己建立起来的军事力量,在北方全力对抗红巾军,创造了几乎百战百胜的奇迹,并终于打败了百万红巾军,维持了元朝摇摇欲坠的半壁江山。红巾军溃败后,朱元璋在安徽的领地,直接处于察罕帖木尔的威胁之下。如果察罕帖木尔挥师南下,首当其冲的就是朱元璋。以朱元璋当时的实力和南方四分五裂的局面,是绝对无法与之相抗的。